除了引起皮肤致敏的化学物质外，其它暴露于皮肤的刺激物、紫外线(UV)照射，以及可能的物理创伤都能诱导朗格汉斯细胞LC的动员(图3)。例如，根据相关研究，将小鼠局部暴露于非致敏性皮肤刺激剂十二烷基硫酸钠(SLS)会导致DC以肿瘤坏死因子TNF-α依赖的方式在引流淋巴结中积聚。人表皮中的朗格汉斯细胞LC也会因SLS而迁移。
Brand等利用局部皮肤外周淋巴管插管引流试验，证明了暴露于10%SLS的志愿者，其淋巴流量和淋巴细胞含量(包括LC含量)均显著增加。与此类似，将小鼠局部暴露于UVB光下，可导致引流淋巴结中DC的积聚，该积聚可被预先用中和抗肿瘤坏死因子TNF-α抗体的全身治疗所抑制。
根据这些观察结果推测，朗格汉斯细胞LC从表皮的诱导作用与抗原暴露本身无关，而任何足够大的皮肤创伤(可能是诱导或增加LC动员所需的促炎细胞因子的表达所必需的程度)都会刺激朗格汉斯细胞LC的迁移。在宿主抵抗力方面，朗格汉斯细胞LC从皮肤到引流淋巴结的迁移是有其积极意义。
这些细胞不需要皮肤表面感知到的变化做出决定；相反(与它们作为免疫系统哨兵的角色一致)，它们的作用是在皮肤感受到足够的干扰并引起TNF-α和其他细胞因子释放时，向产生免疫反应的部位(外周淋巴结)发出信号。如果这些创伤(通常是这样)与接触新的抗原有关，那么迁移是启动免疫系统的有效方式。
图1.朗格汉斯细胞T细胞，角质形成细胞之间的相互作用尽管此前的证据表明，皮肤刺激可导致朗格汉斯细胞LC迁移以及表皮朗格汉斯细胞LC更新的频率降低，但根据人皮肤暴露于刺激性化学物质后的组织学研究，这些表现并非总是明显的。尽管有报道提及，在用非致敏刺激剂如二氢呋喃和壬酸处理人皮肤后，CD1a+表皮朗格汉斯细胞LC的频率降低，但在其他研究中，CD1a+细胞数量要么没有变化，要么是增加。正如其它的讨论结果，这种不一致很可能反映了实验设计的不同，包括测量后暴露的时间、使用的化学物质的剂量以及诱导的炎症反应的强度。
关于这些变量，值得注意的是，实验研究表明，小鼠皮内暴露于肿瘤坏死因子TNF-α后，表皮格汉斯细胞LC频率的诱导变化与所用细胞因子的剂量有关。高剂量和低剂量的肿瘤坏死因子TNF-α均可使部分表皮格汉斯细胞LC迅速向外迁移。然而，在接受高剂量肿瘤坏死因子TNF-α治疗的小鼠中，表皮朗格汉斯细胞LC数量的恢复明显要快得多。
结论是，由刺激所引起的表皮内朗格汉斯细胞LC频率变化的总体情况受到迁移和增殖相对速度的影响，而这又取决于皮肤炎症反应的强度和局部可获得的促炎细胞因子的数量。
图2.刺激、屏障完整性与朗格汉斯细胞反应在讨论刺激剂诱导朗格汉斯细胞LC迁移的分子机制之前，需考虑与皮肤致敏相关一些机制。传统观点认为，刺激物与接触性过敏原联合使用可增强皮肤致敏性。年，克利格曼通过对人体的研究得出结论，化学或物理刺激引起的炎症，如果不是太严重的话，会增加皮肤过敏的机会。
尽管化学变应原对皮肤的渗透是其明显的增敏作用的基础，但另一种观点认为，在某些条件下，联合使用刺激物将有助于优化朗格汉斯细胞LC迁移及其将抗原呈递到引流淋巴结。这一观点在接触性变应原2，4-二硝基氯苯(DNCB)引起小鼠淋巴结活化的实验研究结果中得到验证。研究发现，SLS联合给药对较高浓度局部应用DNCB后的淋巴结激活没有影响。然而，在较低剂量的过敏原中，SLS有助于增强淋巴结反应。
其合理解释是，皮肤致敏需要一定程度的皮肤创伤来诱导或增加那些已知能够动员朗格汉斯细胞LC所需细胞因子(如肿瘤坏死因子-α)的表达。即使在某些水平的接触中，一些接触性过敏原能够通过刺激性和致敏性的结合，为致敏提供完整的刺激(传递抗原和诱导细胞因子所需的创伤)，但存在的争议是，在其他剂量水平较低和/或几乎不会引起炎症的情况下，除非是共刺激性因素，否则致敏是皮肤的次优选项。如果这是确定的机制，皮肤获得敏感化与“危险假说”相一致，该假说认为，免疫反应性的正常发展要求在组织损伤或破坏所导致的危险信号的具体条件下有抗原存在。
皮肤刺激物诱导郎格汉斯细胞迁移的机制
根据已有的知识，迄今只有一项研究旨在系统地验证驱动朗格汉斯细胞LC迁移的分子信号对皮肤刺激物的反应。该研究比较了SLS和恶唑酮(一种有效的接触性过敏原)诱导的朗格汉斯细胞LC反应。重点介绍了对肿瘤坏死因子TNF-α和白细胞介素-1细胞因子IL-1α和IL-1β的需求。
与此前的调查一致，研究发现，小鼠局部暴露于恶唑酮或SLS后，诱导朗格汉斯细胞LC的迁移在这两种情况下都取决于是否有肿瘤坏死因子TNF-α参与。在局部注射恶唑酮或SLS之前，用中和抗肿瘤坏死因子TNF-α抗体对小鼠进行全身治疗(通过腹腔注射)，可完全抑制过敏原或刺激物诱导的DC在引流淋巴结中的积聚(图2)。然而，对IL-1α或IL-1β的要求则有所不同。现已确认，局部暴露于皮肤致敏性化学物质后的朗格汉斯细胞LC动员依赖于IL-1β。与先前的观察结果一致的是，研究中发现，局部暴露于恶唑酮后，小鼠引流结节DC的聚集需要IL-1β参与，而不需要IL-1α。
因此，在暴露于恶唑酮之前，用IL-1β特异性中和抗体(通过腹腔注射)治疗小鼠，可显著抑制DC在引流淋巴结中的积聚。在相同的实验条件下，中和抗IL-1α抗体对变应原诱导的迁移整体上没有影响(图2)。在小鼠局部暴露于SLS后，出现了相反的情况。在这种情况下，使用IL-1α的中和抗体治疗，而不是IL-1β的中和抗体治疗，显示出几乎完全抑制刺激物诱导的DC在淋巴结中的聚集(图5)的效果。
由此得出的结论是，对于这些化学致敏原和化学刺激物，至少存在朗格汉斯细胞LC迁移和DC归巢到区域淋巴结所需的不同的IL-1细胞因子信号。这是非常有意思的现象，因为IL-1α和IL-1β都是通过一种名为IL-1RI的单一信号转导膜受体来介导其生物学效应的。虽然目前还不能考虑这些观察结果是否会外推到其他皮肤敏感剂和皮肤刺激物的比较，但人们很容易推测恶唑酮和SLS之间存在差异性的原因。
过敏原和刺激物诱导朗格汉斯细胞LC迁移过程中对肿瘤坏死因子TNF-α的需求。
（图3）
各组小鼠在注射0.5%恶唑酮(Ox，4：1丙酮：橄榄油)或10%脂质体液(二甲基甲酰胺)前2h，在腹腔注射1：5稀释的兔抗鼠肿瘤坏死因子-α多克隆抗体(1：5)，或注射类似的无菌正常兔血清(25μl)，两组小鼠分别腹腔注射1：5稀释的兔抗鼠肿瘤坏死因子-DNA多克隆抗体或无菌正常兔血清(二甲基甲酰胺中的10%抗肿瘤坏死因子多克隆抗体)，2h后在双耳背部局部注射0.5%恶唑酮(Ox，4：1丙酮：橄榄油)或10%SLS(二甲基甲酰胺)。18小时后切除引流的耳廓淋巴结，并如前所述测定DC/结节的频率[7]。结果是两个独立实验的平均值±范围致敏原和刺激物诱导的朗格汉斯细胞迁移对白细胞介素1α和1β有不同的要求。
（图4）
在小鼠腹腔注射亲和纯化的兔抗IL-1α或IL-1β单次(μl)无菌磷酸盐缓冲盐水，或在双耳背部注射类似的亲和纯化的兔IgG注射(25μl)，然后在双耳背部局部注射0.5%恶唑酮(Ox；4：1丙酮：橄榄油)或10%SLS(二甲基甲酰胺)，每组小鼠注射一次(μl)亲和纯化的兔抗鼠抗体，每组小鼠在无菌磷酸盐缓冲盐水中分别注入1：5的亲和纯化兔抗鼠抗体，或类似的注射亲和纯化的兔IgG(二甲基甲酰胺)。18h后切除引流的耳廓淋巴结，并如前所述确定DC/NODE的频率。
白细胞介素1α（IL-α）是一种角质形成细胞衍生的细胞因子，与皮肤损伤、刺激性和皮肤炎症有关。正常情况下，IL-1α仍留在细胞内。然而，当表皮被破坏，并出现相关的细胞损伤和/或细胞死亡时，角质形成细胞很可能会释放生物活性的IL-1α。
因此，有人认为，由于皮肤刺激物可能不诱导朗格汉斯细胞LC上调IL-1β的表达，而且由于它们会引起足够的细胞破坏和损伤以允许IL-1α的释放，因此正是后者的细胞因子与肿瘤坏死因子TNF-α协同作用来刺激朗格汉斯细胞LC的迁移。发展这一论点的建议是，尽管有证据表明接触性变应原能够导致IL-1α(在角质形成细胞中)和IL-1β(在LC中)的基因表达迅速增加，但在皮肤致敏过程中往往没有足够的损伤来允许角质形成细胞释放活性的IL-1α。
因此，对于朗格汉斯细胞LC迁移性强制IL-1信号传递的作用，皮肤增敏剂将依赖于IL-1β。在这一过程中，IL-1α的前体是活化的，可以与IL-1RI结合，而IL-1β前体在生物学上是非活化的，不能通过该受体传递信号。IL-1体半胱氨酸蛋白酶(Pro-IL-1β)被一种称作IL-1半胱氨酸蛋白酶转换酶(IL-1Caspase-1)的胞内蛋白酶切割到生物活性细胞因子上，该酶是在朗格汉斯细胞LC中表达的。
因此，在皮肤致敏的情况下，建议接触性变应原通过朗格汉斯细胞LC诱导增加IL-1β的表达，并且相同的细胞能够产生和输出满足IL-1信号所要求的生物活性IL-1β。综上所述，在系统性红斑狼疮中由IL-1α提供阻断IL-1RI所传递的必要信号，而在恶唑酮模型中由IL-1β提供。当然，这种致敏性和刺激性化学物质之间的区别在某种程度上是人为造成的，因此说，可能不存在不引起皮肤发炎的接触性致敏原。
有观点认为，尽管恶唑酮确实会引起炎症，但在上述对比分析中，没有诱导适当类型的组织损伤引起IL-1α的释放。如果这一假设成立的话，那么如能确定在致敏浓度也有刺激性的其他接触性变应原是否选择性地依赖于IL-1β来启动迁移，将是非常有意义的发现。
如果抛开更广泛的皮肤致敏原和皮肤刺激物之间是否在IL-1信号需求方面存在两极分化的考虑，那么上述总结的数据确实表明，应该将皮肤*性表征为表皮细胞因子表达的诱导模式的函数。这一发现可能会为确定危险识别和皮肤刺激性潜力的定量评估的新方法提供一种思路。
郎格汉斯细胞在刺激性皮炎中的作用
如上所述，皮肤刺激物可以细胞因子依赖的方式刺激朗格汉斯细胞LC的迁移。问题是朗格汉斯细胞LC本身是否在皮肤刺激物引起的皮炎反应中起到任何作用，或者它们的诱导动员是否仅仅是某些表皮细胞因子可获得性增加的副产品，因为细胞本身并不直接影响炎症反应。事实上，目前还没有直接涉及朗格汉斯细胞LC在诱发接触刺激反应中的确切作用的研究报告。
然而，我们不能不考虑朗格汉斯细胞LC因化学创伤而影响皮肤炎症的可能性。首先，在小鼠身上进行的研究表明，局部暴露于SLS会导致LC的形态激活，这在很大程度上与皮肤敏感剂(如恶唑酮)引起的朗格汉斯细胞LC激活没有区别(数据未显示)。这些结果并不令人意外，因为已知IL-1β至少能够引起朗格汉斯细胞LC的激活，而且没有理由认为暴露于SLS后诱导的IL-1α不会对朗格汉斯细胞LC形态产生类似的影响(通过相同的IL-1受体，IL-1RI介导)。
然而，激活朗格汉斯细胞LC引起某些细胞因子的表达增加，同时又诱导另一些细胞因子的表达。已知可由朗格汉斯细胞LC产生的细胞因子包括：IL-1β、IL-6、IL-12、IL-15、IL-18、转化生长因子β(转化生长因子β)和几种巨噬细胞炎症蛋白(图4)。
我们有充分的理由认为，尽管在表皮中朗格汉斯细胞LC代表的是少数细胞簇，但它仍有可能对局部细胞因子微环境的组成产生重要的影响。当然，这种作用是否对刺激性接触性皮炎的发病机制有重大影响还有待观察。
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