翻译:张智勇
引言
—胚胎期面部和头颅的正常生长和分化受到干扰会导致多种颅颌面畸形。畸形影响身心健康时可行颅面外科手术治疗，包括顶骨和/或面部骨骼的重建，有时会同时行软组织重建。
本专题将总结以颅颌面畸形为主要特征的综合征。颅缝早闭(颅颌面畸形的另一类型)和以颅缝早闭为主要畸形特征的综合征的发病机制、诊断和外科治疗详见其他专题。(参见“颅缝早闭的概述”和“颅缝早闭综合征”)
颅面短小症
颅面短小症(craniofacialmicrosomia,CFM)是由第和第鳃弓发育缺陷导致的散发获得性畸形，也称为半面短小症(hemifacialmicrosomia,HFM)、眼-耳-脊椎综合征(oculo-auriculo-vertebralspectrum,OAVS)，或第一二鳃弓综合征(图和图)[-3]。
该综合征有时伴发脊椎和/或眼畸形。Goldenhar综合征属于该疾病谱(MIM#)[4,5]。CFM的发病率为/例活产婴儿[6]，通常为散发[7]，但常染色体显性遗传病例也有报道[8,9]。
CFM的发病机制不详，鳃弓发育过程中的血管损伤是最广为接受的解释。在动物模型中，第、鳃弓部位的出血可导致典型面部特征，畸形程度与血肿大小成正比[0]。
CFM的临床特征
CFM的特征可用下列首字母缩写词OMENS表示，分别为：眼眶(orbit)、下颌骨(mandible)、耳(ear)、面神经(nerve)和软组织(softtissue)[,]。典型表现为眼眶畸形和下颌骨发育不全。耳部畸形包括小耳畸形、耳前副耳和/或凹陷、中耳畸形伴听力损害(图片)[]。
面神经受累会导致面部肌肉发育不全。可能存在软组织缺陷，例如腮腺、咀嚼肌(颞肌、咬肌)严重发育不全或缺失。
85%-90%的病例为单侧缺陷，以右侧为主[]。畸形可有多种组合形式，畸形程度轻则几乎无法察觉，重则非常严重。
下颌骨畸形描述常采用Pruzansky分类描述(图3和图4)[3]：
●型，下颌支轻度发育不全伴轻微下颌体畸形。
●型，下颌骨髁突和下颌支短小。髁突扁平，下颌窝发育不全或缺如，以及颞下面部轮廓扁平。
●3型，颞下颌关节(temporomandibularjoint,TMJ)缺如，下颌支为薄层骨片，甚至完全缺如。随着下颌骨发育不全程度的增加，因麻醉和手术行气管内插管的难度也会相应增加[4]。
骨畸形包括患侧上颌骨高度降低和牙合面倾斜，牙合面倾斜定义为从矢状面观察到的牙合平面(为贯通牙齿咬合面的平面)扭转[5]。一般标准下，牙合面每扭转度就会导致牙咬合关系改变0.5mm。这种扭转可发生于所有CFM类型，从-3型逐渐加重。临床上可嘱患儿向下咬压舌板，观察有无成角来证明牙合平面是否倾斜(图5)。
颧弓发育不全较常见，伴眶外侧缘和耳屏间距离缩短。5%的病例合并腭裂[6]。
耳部畸形描述采用OMENS+分类描述[7]：
●级外耳小，但是结构完整，耳道无异常。
●级特征为耳廓顶端残耳，合并外耳道完全闭锁。
●3级为最严重，仅残留少许耳垂。听力和外耳畸形程度无关。
一项研究回顾了例CFM患者的临床特征[6]，结果发现55%的患者具有颌面外其他器官畸形，从单一器官畸形(3%)至多器官系统受累(4%)。未发现性别和左右侧差别。中枢神经系统、心脏和骨骼的畸形发生率均高于0%；肺、消化道和肾脏畸形较少见。心脏缺陷大多累及流出道或心隔膜。该疾病的心脏畸形发生率较高提示，神经嵴异常发育可同时导致CFM和心脏圆锥动脉干发育缺陷。
CFM的手术治疗—CFM患者大多无需外科矫正，手术矫正一般用于重度患者。外科矫正通常分期进行[8]。耳前皮赘通常在岁前切除，这通常可以给患儿父母以安慰，使其看到正在采取措施逐步解决问题。如果颅颌面畸形很严重且出现眼眶错位(眼眶排列不齐)，则需要在患儿8-个月时行颅骨重建。CFM患者在岁之前可行口角重建术。
伴气道受阻的严重下颌骨发育不全患者可采用下颌骨牵引成骨术[9,0]。Pruzansky型下颌骨畸形的儿童在-6岁间需要临床随访。牵引成骨治疗型下颌骨畸形十分有效[]。比较严重的3型下颌骨畸形需要肋软骨移植重建。
牵引成骨的最佳时机目前仍存很大争议。有假说认为在年幼时恢复正常下颌骨大小，可使上颌骨及其表面软组织有较长时间基于其平衡“功能体”的生长发育，从而可改善远期面部对称性[0]。但尚无前瞻性研究结果证实该假说。
关于术后面部畸形复发的数据也不一致。例如，一项研究发现面部不对称在牵引术(手术分离)后显著改善[]，虽然术后第年可见轻度复发，但之后数年随访可见疗效稳定。但另一项研究发现，在儿童早期行下颌骨牵引成骨治疗的患者在发育后面部比例逐渐恢复到最初不对称状态，治疗组和未治疗组患者的发育结局相似[3]。虽然早期手术治疗可能对患者的美容和心理发育有益，但部分患者在发育完成后需要再次治疗。
6-4岁都可行正畸治疗[4]，而外耳重建则在8岁左右进行。可将肋软骨耳支架置于乳突皮肤下行外耳再造。或者可经手术将骨结合种植杆植入乳突区，使人工耳可牢固连接。为适应生长发育，耳支架放置方向应长轴向下并前倾，可能还需要颅骨移植来重建良好形态[5]。
颅面发育约在4-5岁完成[6]。可在此时开始进一步的外科干预治疗，包括上颌骨重建(LeFort)、下颌骨前移[7]，以及应用显微皮瓣移植和脂肪移植来增加软组织，以改善外形和功能[8]。
TreacherCollins综合征
TreacherCollins综合征(treachercollinssyndrome,TCS)也称为下颌骨颜面发育不全，是一种外显率程度不同的颅面发育常染色体显性遗传疾病。其发生率为/50,-5,例活产婴儿[9]。
遗传学和发病机制—大部分病例中，双侧第、鳃弓发育异常是5号染色体(5q3.3-q33.3)的TCOF基因突变所致，即TreacherCollins-Franceschetti综合征型(TCS)，MIM#[30-34]。
该基因编码蛋白多糖在rRNA转录[35]和核糖体生物合成[36]中发挥重要作用，在鳃弓神经嵴细胞中表达水平最高[3,37]。位于染色体3q.的POLRD基因(编码RNA聚合酶Ⅰ亚基D)错义突变会造成TCS(MIM#)。TCS和TCS为常染色体显性遗传。TCS3(MIM#)属于常染色体隐性遗传，由位于6p.3染色体上的POLRC基因(编码RNA聚合酶ⅠC亚基)复合杂合突变导致，该基因编码Ⅰ和Ⅲ型RNA聚合酶亚基，已在无TCOF基因突变的TCS患者中发现这种基因突变[38]。仍有约0%TCS患者的遗传缺陷不明。
宏观上，神经嵴细胞功能障碍直接导致软骨、骨和结缔组织等颅面组织发育异常[39]。有假说认为，颅面显著畸形大多是由这些特殊细胞群的形成、迁移及分化障碍引起的[40]。
根据Tessier面裂分类法，TCS综合征包括6-8类面裂[4]。TCS可能由中胚层细胞渗透不足导致，影响软组织厚度并导致上颌骨和颧骨未发育或发育不全。(参见“颅面裂和前脑无裂畸形的概述”，关于‘裂隙的分类’一节)
TCS的临床特征
患者存在颧骨发育不全及颧骨裂隙[9,4]。眼部表现为眼裂倾斜，伴下眼睑外侧/3缺损(眼睑缺损)，下眼睑内侧/3的睫毛缺失。面部表现为凸面型伴有颏部和下颌后缩，伴有Ⅱ类咬合不正(覆牙合)。
外耳畸形常见。重度病例常见显著的传导性听力损失，患儿须早期安置骨导助听器，以促进正常语言功能发育。可出现唇腭裂和鼻后孔闭锁。(参见“儿童听力损失的治疗”，关于‘骨导听觉装置’一节和“唇裂和/或腭裂的病因、产前诊断、产科处理及再发风险”和“先天性鼻异常”，关于‘鼻后孔闭锁’一节)
颅颌面畸形可导致气道狭窄及呼吸功能损害。因此，患者可能需保持俯卧位或采用手术治疗维持气道通畅。如吞咽无力、不协调，可能需采用管饲法或放置胃管。(参见下文‘TCS的手术治疗’)
TCS的手术治疗
伴有通气和喂养困难的患儿可能需在出生后几年内接受手术治疗[43-45]。治疗方式可包括唇舌粘连术、下颌骨牵引成骨术、气管造口术、唇和/或腭裂及鼻后孔闭锁矫正术和放置胃管。
重度TCS患者面部畸形的外科矫正在7岁左右开始，此时面部已经显著发育。颅骨或髂骨骨板移植可改善颧骨外形[44,46-48]。下眼睑缺损可分层重建，可使用黏膜移植补充缺如的结膜，同时行外眦固定术。
下颌骨的外科矫正一般在3-6岁，此时，下颌牙齿和骨骼逐渐发育成熟。存在功能性TMJ时，首选下颌支截骨术和正畸治疗。如果TMJ缺如，可在6-0岁行肋软骨移植术并于青春期行正颌手术。下颌双侧牵引成骨术也可尝试用于矫正下颌骨发育不全[43]。最后，面部软组织轮廓一般需在患者面部骨骼发育成熟后矫正。显微外科游离皮瓣移植可促进面部软组织轮廓的改善[49]。
面部外形改善有积极的社会心理影响。一项研究报告了0例TCS患者(平均.岁)颅面部重建手术前后社会心理方面的变化，评估时间间隔最长达术后4年[50]，结果发现虽然患者智力水平没有改变，但是形像、自尊和适应能力得到了改善。改善在术后年达峰，随后趋于稳定。
PIERREROBIN序列征
PierreRobin序列征是一种多病因畸形，又称PierreRobin综合征[5,5]。大多数病例是由胚胎发育第9周之前下颌骨发育不全所致。在胚胎发育第8周之前，舌位于发育中的腭穹隆间。正常发育过程中，舌体在第0、周下降，使腭穹隆融合。而在PierreRobin序列征中，下颌骨的发育不全导致舌向后移位，阻碍腭闭合，进而形成腭裂。PierreRobin序列征病因不明，可能机制包括遗传疾病、羊水过少(可能限制颏部发育)、肌强直或结缔组织病。(参见“颌、口、口腔及咽的先天性异常”，关于‘PierreRobin序列征’一节)
PierreRobin序列征通常是独立畸形，但也有一些病例是多畸形综合征的一部分，一项纳入74例患者的病例系列研究中此类病例占37%[53]。合并其他畸形患者中有/3存在Stickler综合征或腭心面综合征(velocardiofacialsyndrome,VCFS)。
此外，部分PierreRobin序列征可能由反Y性染色体单元9(sex-reversedYchromosome,SOX9)表达异常引起，SOX9是性别及骨骼发育的重要调控因子，其表达异常可能是由大范围调控单元联合体的失常造成[54]。因为PierreRobin序列征可能合并Stickler综合征和VCFS，所以应对患者行眼科检查，并以荧光原位杂交(fluorescentinsituhybridization,FISH)检测有无号染色体缺失。(参见下文‘STICKLER综合征与MARSHALL综合征’和‘腭心面综合征’)
PierreRobin序列征的临床特征
PierreRobin序列征的临床特征包括小颌畸形、舌后坠和腭裂(图片)。
舌体易后坠，可导致气道梗阻而危及生命。呼吸功能损害可导致缺氧、心肺骤停、肺动脉高压和生长迟滞。常见喂养问题[53]。
就大多数病例来说，3-月龄时的面部快速发育可缓解气道堵塞问题。PierreRobin序列征的死亡病例通常与气道损害相关，早产患儿死亡率更高，而足月患儿死亡率为.7%-.3%[5,55]。但相关报道显示，在合并其他异常时，死亡率可增至6%[5]。
PierreRobin序列征的治疗
PierreRobin序列征患者的个主要问题是上气道梗阻和喂养困难[5,56]。应监测患者有无呼吸暂停和气道梗阻。为尽量降低气道梗阻风险，患者需取俯卧位，尤其在喂养时。在等待发育代偿的过程中，经鼻腔放置橡胶管(鼻咽导气管)可保护气道。保守治疗无效的呼吸道梗阻需采取更积极的暂时性有创治疗措施。
上呼吸道梗阻的非手术治疗包括无创呼吸支持(noninvasiverespiratorysupport,NRS)和鼻咽通气道(nasopharyngealairway,NPA)。可选手术方法包括下颌骨牵引成骨术和唇舌粘连术。上述措施无效的呼吸道梗阻患者可能需行气管造口术[53]。(参见“气管切开术概述”)
●NRS采用持续气道正压通气(continuouspositiveairwaypressure,CPAP)或无创正压通气(noninvasivepositivepressureventilation,NPPV)来纠正气道梗阻。一项研究0年间纳入8例患者，63%采用了体位保持和药物治疗，%需要临时插管和体位保持治疗，6%需要气管切开术治疗，9%采用了NRS治疗[57]。结果显示NRS可以改善PierreRobin序列征致上呼吸道重度梗阻婴儿的呼吸方式、呼吸用力和经皮二氧化碳压力。NRS治疗的7例婴儿均无需气管造口术，其中6例可中止营养支持。
●缓解气道梗阻的另一非手术方法是放置NPA[58-60]，其可改善氧饱和度和增加体重。
●下颌骨牵引术是最常用的手术方法，将下颌骨切开或离断后用外固定装置固定，以打开口腔通道[6-63]。下颌骨牵引的优点在于可影响下颌骨大小的永久性改变，为舌体创造足够的空间，使很多患者免于气管造口术。
●以往，唇舌粘连术是首选手术方法，该术式将舌体缝合于唇部，以防止舌后坠。目前唇舌粘连术使用减少，但其可减少并发症的发生而且有助于患儿体重的正常增长，仍是有效治疗选择[64,65]。
Nager综合征
Nagar综合征，又称Nagar头面骨发育不全综合征，是一种罕见疾患[66,67]。该病大多为散发病例，但常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传均有报道[68]。一项研究发现，6%的这类患者存在SF3B4(剪接因子3B，亚单位4)基因突变导致的单倍剂量不足[69]。SF3B4基因编码剪接体相关蛋白49kD(spliceosome-associatedprotein49kD,SAP49)，该蛋白是前mRNA剪接体复合物的亚单位。
Nager综合征的颅面特征与TCS相似，不同之处在于前者无眼睑缺损。通常可见重度腭裂。其腭裂较为独特，表现为裂隙较宽，但硬腭和软腭前后径变短。肢体畸形的典型特征为轴前性畸形，例如桡骨和拇指的发育不全或缺如[70]。患儿身材矮小，可能有继发于听力障碍的言语及语言发育延迟，但智力正常[66,7]。
Nagar综合征婴儿常有呼吸和喂养问题，可能需要管饲或放置胃管。围产期死亡率高，大约为%，与患儿呼吸损害有关[7]。
治疗与PierreRobin序列征类似[73]。(参见上文‘PIERREROBIN序列征’)
Binder综合征
Binder综合征，也称上颌鼻发育不全，是一种病因不明的极其罕见畸形[74]。有假说认为Binder综合征是最轻型的点状软骨发育异常[75]，其特征为短鼻、鼻唇角变锐和上唇突出(图片3)，
也可能存在Ⅲ类咬合不正，40%-50%的病例存在额窦发育不全和颈椎异常[76]。
治疗包括鼻和上颌骨的矫正，随后进行正畸康复[77,78]。根据畸形部位，手术治疗可仅限于重建鼻背和鼻尖，或扩大范围行上颌骨前移。鼻部的骨及软骨支架移植重建可在青春期初期进行；但是，截骨矫正术和上颌骨前移术则应推迟至青春期末[79]。有外科医生使用骨和软骨作为移植物的报道，对这两种移植物的对比研究显示，它们在重建正常的鼻唇角和鼻尖突度方面没有差别[80,8]。
腭心面综合征
VCFS亦称Shprintzen综合征，是由染色体q片段缺失所致的常染色体显性遗传病[8,83]。这一片段的缺失也可见于大部分DiGeorg序列征和圆锥动脉干异常面容综合征的患者，提示它们可能是同种疾病的不同表型[83]。(参见“DiGeorge(q.缺失)综合征：流行病学和发病机制”)
该片段缺失在新生活产儿中的发生率约为/4[83]，可通过FISH、多重连接依赖探针扩增(multipleligationdependentprobeamplification,MLPA)和微阵列比较基因组杂交技术(array
